Streszczenie:
Zapalenie mięśnia sercowego odpowiada nawet za 20% nagłych zgonów u osób młodych. W oryginalnych badaniach klinicznych dla preparatów mRNA 1273 oraz BNT162b2 nie raportowano przypadków poszczepionkowego zapalenia mięśnia sercowego. W 2022 roku pojawiło się wiele prac obserwacyjnych, z których wynika, iż po szczepieniu mRNA dochodzi do istotnego wzrostu ryzyka zapalenia mięśnia sercowego. Zwykle zapalenie mięśnia sercowego związane ze szczepieniem ma łagodniejszy przebieg kliniczny niż typowe, wirusowe. Po szczepieniu mRNA najwyższe ryzyko występuje w ciągu tygodnia (typowo 4-5 dzień). Analiza japońska ujawniła wzrost ryzyka zgonu z powodu poszczepionkowego zapalenia mięśnia sercowego we wszystkich grupach wiekowych. Analiza z Florydy ujawniła 84% wzrosty ryzyka zgonu sercowego w populacji mężczyzn poniżej 40 roku życia. Departament Zdrowia Stanu Floryda wycofał się z rekomendacji szczepienia mRNA w populacji mężczyzn poniżej 40 roku życia.
Wstęp:
Zapalenie mięśnia sercowego (ZMS) – jest to choroba obejmująca serce – mięsień serca a czasem także okoliczne tkanki (np. osierdzie – wówczas mówimy o zapaleniu mięśnia sercowego i osierdzia). Chociaż może przebiegać bezobjawowo, najczęściej występują objawy: ból w klatce piersiowej (w 85–95%), gorączka (65%) i duszność (19–49%). ZMS dotyka osoby w każdym wieku (objawy pojawiają się zwykle między 20 a 50 rokiem życia), ze względu na mnogość, różne nasilenie i niestałość występowania objawów klinicznych jego rozpoznanie może być trudne [1]. W bazie danych UK obejmującej lata 1998 – 2017 ZMS odpowiadało średnio za 36,5 na 100 000 wszystkich przyjęć do szpitali NHS [2]. Zapalenie mięśnia sercowego może odpowiadać nawet za ok. 20% nagłych zgonów u ludzi młodych [20]
Objawy wystąpienia ZMS najczęściej (w 80% przypadków) są objawami grypopodobnymi, stąd uznaje się, iż najczęstszą przyczyną ZMS są zakażenia (głównie wirusowe) i odpowiadają one za 80% przypadków ZMS [1]. Etiologia (przyczyny) w skrócie wymienione są poniżej:
Przyczyny infekcyjne – różne wirusy (80% przyczyn), bakterie, grzyby, pierwotniaki, pasożyty.
Przyczyny nieinfekcyjne – alergie, reakcje nadwrażliwości (np. na antybiotyki, inne leki, szczepionki), reakcje toksyczne (amfetamina, kokaina, ukąszenia owadów błonkoskrzydłych, jad węży, katecholaminy, promieniowanie, chemioterapia), układowe choroby zapalne – sarkoidoza, toczeń, choroba Gravesa Basedowa, nadczynność tarczycy, zapalenie naczyń, choroby zapalne jelit, reakcje odrzucania przeszczepionego serca, reakcje autoimmunologiczne.
Zapalenie mięśnia sercowego po szczepionkach – pierwsze sygnały.
W przypadku szczepionek opartych o technologię mRNA (mRNA 1273 oraz BNT162b2) zapalenie mięśnia sercowego objawia się bólem w klatce piersiowej o ostrym początku 3 do 5 dni po podaniu szczepionki, zwykle po podaniu drugiej dawki – jest to jest typową cechą zgłaszanych przypadków i sugeruje mechanizm immunologiczny. Zapalenie mięśnia sercowego po otrzymaniu innych szczepionek jest rzadkie i jest uznawane za przyczynowo związane tylko ze szczepieniem przeciwko ospie [3, 4, 5]. Pierwsze głośne doniesienia medialne dotyczące zapalenia mięśnia sercowego po szczepionkach mRNA pojawiły się w prasie izraelskiej w kwietniu 2021 r. – kiedy to opisano 14 przypadków zapalenia mięśnia sercowego jakie wystąpiło u zdrowych żołnierzy. Do tego czasu do bazy VAERS w Stanach Zjednoczonych zgłoszono 45 przypadków zapalenia mięśnia sercowego [6]. W dniu 11 czerwca 2021 r. na stronach EMA obwieszczono, iż komitet bezpieczeństwa (PRAC) prowadzi dochodzenie w sprawie rzadkich przypadków zapalenia mięśnia sercowego i/lub osierdzia jakie wystąpiły po szczepionkach mRNA (Spikevax, Comirnaty) [7].
Zapalenie mięśnia sercowego po szczepionkach – dowody w 2022 r.
W 2022 r. doszło do wysypu publikacji, w których zbierano dane z dużych populacji objętych obserwacją.
- W badaniu z Francji wykazano, iż ryzyko zapalenia mięśnia sercowego wzrasta po 1. a w szczególności po 2. dawce szczepionek mRNA – wzrost ryzyka wystąpienia jest istotny i wynosi odpowiednio: 1,8x i 3,0x dla 1. dawki oraz 8.1x i 30x dla 2. dawki szczepionek BNT162b2 (Comirnaty) i MRNA 1273 (Spikevax) w stosunku do tła naturalnego. Najwyższe ryzyko występowało w ciągu tygodnia po przyjęciu szczepionki zarówno u kobiet jak i u mężczyzn [8].
- W badaniu (Pattone et al, 2022) ryzyko zapalenia mięśnia sercowego było wyższe niż ryzyko naturalne w całej populacji w przypadku szczepionek: wektorowej (ChAdOx1 – Vaxzevria – AstraZeneca – wzrost ryzyka 1,33x) oraz obu szczepionek mRNA (dla BNT162b2 – wzrost ryzyka od 1,52x do 1,72x – rosnąco w zależności od kolejnej dawki; dla mRNA 1273 wzrost ryzyka 11,7x po drugiej dawce oraz kolejne 2,6x po dawce przypominającej). Należy nadmienić, że ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po pozytywnym teście w kierunku SARS-CoV-2 tez było podwyższone i przekraczało ryzyko powikłania po szczepieniu (jednak dla szczepionki Spikevax ryzyko zapalenia mięśnia sercowego w szerokiej populacji pozostaje wyższe niż po zakażeniu). Po “zagęszczeniu” populacji do poniżej 40 roku życia ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po szczepionkach było jeszcze wyższe, zaś gdy dokonamy kolejnego “zagęszczenia” populacji i wyodrębnimy grupę mężczyzn poniżej 40 rż. ryzyko zapalenia po mRNA 1273 wzrasta 97x (dziewięćdziesiąt siedem razy) w stosunku to tła i ponad 5 krotnie w stosunku do infekcji SARS-CoV-2) [9].
- W badaniu z Kanady (Buchan et al., 2022) wzrost ryzyka zapalenia mięśnia sercowego był szczególnie wysoki dla szczepionki mRNA 1273 w grupie mężczyzn 16 – 24 lata, zwłaszcza gdy skracano odstęp między dawkami poniżej 30 dni [10].
- W kohorcie nordyckiej, gdzie zbadano 23 miliony mieszkańców 4 państw potwierdzono powyższe ustalenia – wzrost ryzyka zapalenia mięśnia sercowego najwyższy u chłopców w wieku 16 – 24 lata i wynosił od 4 do 7 dodatkowych przypadków na 100000 zaszczepionych osób szczepionką BNT162b2 oraz od 9 do 28 dodatkowych przypadków na 100000 zaszczepionych osób szczepionką mRNA 1273 [11].
- W badaniu populacji 12 – 39 lat przeprowadzonym w szpitalu Kaiser-Permanente zastosowano nieco inną niż zwykle metodę poszukiwania zapalenia mięśnia sercowego w dokumentacji chorych – oprócz prostego wyszukiwania po kodzie “ICD-10” dodatkowo wyszukiwano przypadków zapalenia mięśnia sercowego ustawiając kryteria wyszukiwania na słowo “myocarditis” występujące gdziekolwiek w dokumentacji medycznej, następnie wymagało to potwierdzenia przez badacza. Dzięki takiemu zabiegowi zidentyfikowano prawie 100% więcej przypadków zapalenia mięśnia sercowego. W ten sposób oszacowano ryzyko zapalenia mięśnia sercowego na 95 przypadków na 1 milion osób, które przyjęły drugą dawkę szczepionki. Gdy “zagęszczono” badaną populację na mężczyzn ryzyko zapalenia mięśnia sercowego wzrastało do 195 przypadków na 1 milion osób po drugiej dawce szczepionki (ok 1:5000) [12].
- W prospektywnym (czyli zaplanowanym i wykonywanym zgodnie z planem) badaniu z Tajlandii, gdzie badacze obserwowali po szczepieniu preparatem BNT162b2 301 dzieci w wieku 13 – 18 lat ustalono, iż 29% dzieci doznało przynajmniej jednego objawu niepożądanego z układu sercowego (od tachykardii aż po zapalenie mięśnia sercowego). 2,3% dzieci miało podwyższone markery uszkodzenia mięśnia sercowego, jedno dziecko rozwinęło zapalenie mięśnia sercowego, dwoje dzieci miało podejrzenie zapalenia osierdzia, czworo dzieci miało podejrzenie subklinicznego zapalenia mięśnia sercowego [13].
Nagłe zgony.
Japonia: w preprincie (Watanabe, Medrxiv, 2022) przedstawiono 99 milionów osób w wieku 12 lat i więcej, które przyjęły przynajmniej jedną dawkę szczepionki. Wyodrębniono zgony przypisane do zapalenia mięśnia sercowego, jakie wystąpiły w ciągu 28 dni od przyjęcia szczepionki. Jako punkt końcowy przyjęto: zgon z powodu zapalenia mięśnia sercowego. Oszacowano śmiertelność osób zaszczepionych z powodu zapalenia sercowego (MMRR – myocarditis mortality rate ratio) i porównano ją ze standardową śmiertelnością z powodu zapalenia mięśnia sercowego w populacji (SMR – standardised mortality ratio) w 10 letnich grupach wiekowych. Dodatkowo dokonano korekcji tzw. “efektu zdrowego zaszczepionego”. W efekcie ujawniono czterokrotny wzrost ryzyka zgonu związanego z zapaleniem mięśnia sercowego po szczepieniu mRNA w stosunku do standardowego ryzyka zgonu z powodu zapalenia mięśnia sercowego. Wzrost ryzyka obejmował wszystkie grupy wiekowe [14].
Floryda: W analizie zleconej przez Departament Zdrowia Stanu Floryda ujawniono 84% wzrost ryzyka zgonu sercowego w populacji mężczyzn poniżej 40 r. ż. Wzrost ryzyka zgonu sercowego obejmował okres 28 dni od przyjęcia szczepionki i był obserwowany w populacjach 25 – 39 oraz powyżej 60 rż. Na podstawie tej analizy wstrzymano rekomendację szczepień mRNA dla populacji mężczyzn poniżej 40 rż. [15, 16, 17].
Poszczepionkowe zapalenie mięśnia sercowego – wyniki badań klinicznych. Rok 2020.
Szczepionki mRNA zostały zarejestrowane na podstawie badań klinicznych, których wyniki zostały opublikowane w NEJM. Kiedy kilkuset lekarzy podpisało listy, w których podnoszono, aby zachować szczególną ostrożność w populacyjnym zaleceniu nieprzebadanego preparatu tych publikacji nawet jeszcze nie było w prasie medycznej. Jeszcze przed publikacją wyników Naczelny Rzecznik Odpowiedzialności Zawodowej wszczął śledztwo w sprawie sygnatariuszy listów.
Przyjrzyjmy się zatem jak wygląda kwestia poszczepiennego zapalenia mięśnia sercowego w badaniach dla BNT126b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) oraz mRNA 1273 (Moderna) ? Otóż w badaniach rejestrowych nie wykryto i nie opublikowano ani jednego przypadku zapalenia mięśnia sercowego związanego z podaniem szczepionki mRNA. Tak wyglądała “bezpieczna i skuteczna” zarówno przed jak i (krótko) po publikacji randomizowanych badań klinicznych sponsorowanych przez producentów [18, 19].
[1] Lampejo T, Durkin SM, Bhatt N, Guttmann O. Acute myocarditis: aetiology, diagnosis and management. Clin Med (Lond). 2021 Sep;21(5):e505-e510. doi: 10.7861/clinmed.2021-0121. PMID: 34507935; PMCID: PMC8439515.
[2] https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.140.suppl_1.11463
[3] Shay DK, Shimabukuro TT, DeStefano F. Myocarditis Occurring After Immunization With mRNA-Based COVID-19 Vaccines. JAMA Cardiol. 2021;6(10):1115–1117. doi:10.1001/jamacardio.2021.2821
[4] Marshall M, Ferguson ID, Lewis P, et al. Symptomatic acute myocarditis in seven adolescents following Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccination. Pediatrics. Published online June 4, 2021. doi:10.1542/peds.2021-052478
[5] Stone CA Jr, Rukasin CRF, Beachkofsky TM, Phillips EJ. Immune-mediated adverse reactions to vaccines. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(12):2694-2706. doi:10.1111/bcp.14112
[8] Le Vu, S., Bertrand, M., Jabagi, MJ. et al. Age and sex-specific risks of myocarditis and pericarditis following Covid-19 messenger RNA vaccines. Nat Commun 13, 3633 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31401-5
Martina Patone, PhD, Xue W. Mei, PhD, Lahiru Handunnetthi, PhD, Sharon Dixon, MD, Francesco Zaccardi, PhD, Manu Shankar-Hari, PhD, Peter Watkinson, MD, Kamlesh Khunti, PhD, Anthony Harnden, PhD, Carol A.C. Coupland, PhD, Keith M. Channon, MD, Nicholas L. Mills, PhD, Aziz Sheikh, MD, Julia Hippisley-Cox, MD
[10] Buchan SA, Seo CY, Johnson C, et al. Epidemiology of Myocarditis and Pericarditis Following mRNA Vaccination by Vaccine Product, Schedule, and Interdose Interval Among Adolescents and Adults in Ontario, Canada. JAMA Netw Open. 2022;5(6):e2218505. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.18505
[11] Karlstad Ø, Hovi P, Husby A, et al. SARS-CoV-2 Vaccination and Myocarditis in a Nordic Cohort Study of 23 Million Residents. JAMA Cardiol. 2022;7(6):600–612. doi:10.1001/jamacardio.2022.0583
[12] Sharff KA, Dancoes DM, Longueil JL, Johnson ES, Lewis PF. Risk of myopericarditis following COVID-19 mRNA vaccination in a large integrated health system: A comparison of completeness and timeliness of two methods. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022 Aug;31(8):921-925. doi: 10.1002/pds.5439. Epub 2022 Apr 16. PMID: 35404496; PMCID: PMC9088632.
[13] Mansanguan S, Charunwatthana P, Piyaphanee W, Dechkhajorn W, Poolcharoen A, Mansanguan C. Cardiovascular Manifestation of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in Adolescents. Tropical Medicine and Infectious Disease. 2022; 7(8):196. https://doi.org/10.3390/tropicalmed7080196
[14] SARS-CoV-2 vaccine and increased myocarditis mortality risk: A population based comparative study in Japan; Sintaroo Watanabe, Rokuro Hama; medRxiv 2022.10.13.22281036; doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.13.22281036
[15]https://content.govdelivery.com/accounts/FLDOH/bulletins/3312697
[16] 20221007-guidance-mrna-covid19-vaccines-doc.pdf (floridahealthcovid19.gov)
[17] 20221007-guidance-mrna-covid19-vaccines-analysis.pdf (floridahealthcovid19.gov)
[18] Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, Diemert D, Spector SA, Rouphael N, Creech CB, McGettigan J, Khetan S, Segall N, Solis J, Brosz A, Fierro C, Schwartz H, Neuzil K, Corey L, Gilbert P, Janes H, Follmann D, Marovich M, Mascola J, Polakowski L, Ledgerwood J, Graham BS, Bennett H, Pajon R, Knightly C, Leav B, Deng W, Zhou H, Han S, Ivarsson M, Miller J, Zaks T; COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):403-416. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub 2020 Dec 30. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
[19] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci Ö, Nell H, Schaefer A, Ünal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, Şahin U, Jansen KU, Gruber WC; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
[20] https://www.myocarditisfoundation.org/research-and-grants/faqs/sudden-death-and-myocarditis/#:~:text=The%20actual%20incidence%20of%20sudden%20death%20due%20to,HIV%20have%20evidence%20of%20myocarditis%20on%20autopsy%203.
